diinginkan, adakalanya bayi lahir dengan kelainan bawaan, yaitu kelainan
yang diperoleh sejak bayi di dalam kandungan.1
Kelainan bawaan merupakan masalah global dengan kejadian lebih
besar di negara berkembang.2 The Centers for Disease Control and
Prevention (2007) memperkirakan kelainan bawaan terjadi pada 1:33 bayi
yang lahir setiap tahun di Amerika Serikat. World Health Organization
menyatakan 260.000 kematian neonatal di seluruh dunia (7%) disebabkan
sebab kelainan bawaan.3 Kematian akibat kelainan bawaan terjadi 1 dari 5
kasus kematian bayi dengan rata-rata 137.6 kematian per 100.000
kelahiran hidup, lebih tinggi dari pemicu kematian yang lain seperti
respiratory distress syndrome (25.3/100.000).4 Diperkirakan 3,3 juta anak di
bawah 5 tahun meninggal setiap tahun sebab kelainan bawaan dan
terdapat sekitar 3,2 juta anak yang mampu bertahan tetapi hidup dengan
berbagai keterbatasan.2
Sekitar 3% bayi baru lahir memiliki kelainan bawaan (kongenital).
Meskipun angka ini termasuk rendah, akan tetapi kelainan ini dapat
memicu angka kematian dan kesakitan yang tinggi. Di negara maju,
30% penderita yang dirawat di rumah sakit anak terdiri atas penderita
kelainan kongenital dan akibat yang ditimbulkannya. Sepuluh persen
kematian periode perinatal dan 40% kematian periode satu tahun pertama
disebabkan oleh kelainan bawaan.5-9
Dengan keberhasilan penanggulangan penyakit akibat infeksi dan
gangguan gizi, masalah yang akan muncul ke permukaan adalah masalah
genetik (termasuk di dalamnya kelainan bawaan). Di Inggris pada tahun
1900 angka kematian bayi adalah 154 per 1.000 kelahiran hidup dan 3,5 di
antaranya disebabkan kelainan genetik. Pada tahun 1986 angka kematian
bayi turun menjadi 9,6 per 1.000 kelahiran hidup, tahun 1991 sebanyak 7,4
per 1.000 kelahiran hidup, akan tetapi angka kematian sebab kelainan
genetik tidak berubah yaitu 3,5 per 1.000 kelahiran hidup. Dari angka
ini dapat dilihat bahwa kontribusi kelainan genetik terhadap angka
kematian bayi meningkat dari 3% menjadi hampir 50%.6
Data kesehatan anak secara gelobal tahun 2012 menunjukkan bahwa
kelainan bawaan merupakan 4% pemicu kematian anak, sedangkan
peranannya dalam kematian perinatal adalah 22%.11
Penurunan angka kematian neonatal akibat kemajuan pelayanan
perinatologi akan menyebabkan bergesernya pemicu kematian ke arah
kelainan bawaan.12
Kelahiran bayi dengan kelainan bawaan ini menimbulkan berbagai
permasalahan dalam keluarga meliputi perasaan tertekan, malu, rasa
bersalah, serta masalah perhatian dan pembiayaan yang lebih besar
daripada anak normal. Kelainan bawaan yang terjadi dapat disebabkan
faktor genetik (defek gen tunggal, gangguan kromosom, multifaktorial) dan
nongenetik (teratogen dan defisiensi mikronutrien).3
Perlu dibedakan antara istilah ”kongenital” dan ”genetik”. Kelainan
kongenital atau bawaan adalah kelainan yang sudah ada sejak lahir yang
dapat disebabkan oleh faktor genetik maupun nongenetik. Ilmu yang
mempelajari kelainan bawaan disebut dismorfologi. Dismorfologi
merupakan kombinasi bidang embriologi, genetika klinik, dan ilmu
kesehatan anak.
Menurut Etiologi
Kelainan bawaan dapat dibedakan menjadi:
a. Kelainan yang disebabkan oleh faktor genetik
Kelainan sebab faktor genetik adalah kelainan bawaan yang
disebabkan oleh kelainan pada unsur pembawa keturunan yaitu gen.
Kelainan bawaan yang disebabkan oleh faktor genetik dikelompokkan
ke dalam kelainan akibat mutasi gen tunggal, kelainan aberasi
kromosom, dan kelainan multifaktorial (gabungan genetik dan
pengaruh lingkungan). Kelainan bawaan yang disebabkan oleh mutasi
gen tunggal dapat menunjukkan sifat autosomal dominan, autosomal
resesif, dan x-linked.
b. Kelainan mutasi gen tunggal (single gen mutant)
Kelainan single gene mutant atau disebut juga pola pewarisan Mendel
terbagi dalam 4 macam, antara lain autosomal resesif, autosomal
dominan, x-linked ressesive, dan x-linked dominant. Kelainan bawaan
autosomal resesif antara lain albino, defisiensi alfa-1-antitripsin
thalassemia, fenilketonuria, serta galaktosemia. Kelainan bawaan
autosomal dominan antara lain aniridia, sindrom Marfan, ginjal
polikistik, retinoblastoma, korea Hutington, hiperlipoproteinemia, dan
lain-lain. Kelainan bawaan x-linked ressesive antara lain diabetus
insipidus, buta warna, distrofi muskularis Duchene, hemofilia, iktiosis,
serta retinitis pigmentosa. Kelainan bawaan x-linked dominant sangat
sedikit jenisnya, antara lain rakitis yang resisten terhadap pengobatan
vitamin D.
c. Gangguan keseimbangan akibat kelainan aberasi kromosom
Kelainan pada kromosom dibagi atas aberasi numerik dan aberasi
struktural. Kelainan pada struktur kromosom seperti delesi, translokasi,
inversi, dan lain sebagainya, ataupun perubahan jumlahnya (aberasi
kromosom numerik/aneuploidi) yang biasanya berupa trisomi,
monosomi, tetrasomi, dan lain sebagainya. Kelainan bawaan berat
(biasanya merupakan anomali multipel) sering kali disebabkan aberasi
kromosom.
Aberasi numerik timbul sebab terjadi kegagalan proses replikasi
dan pemisahan sel anak atau yang disebut juga non-disjunction,
sedangkan aberasi struktural terjadi jika kromosom terputus,
lalu dapat bergabung kembali atau hilang. Sebagai contoh
aberasi kromosom antara lain sindrom trisomi 21, sindrom trisomi 18,
sindrom trisomi 13, sindrom Turner, dan sindrom Klinefelter. Sejumlah
gambaran yang lazim ditemukan pada anak yang mengalami kelainan
kromosom antara lain bentuk muka yang aneh, telinga yang tidak
normal, kelainan jantung dan ginjal, kaki dan tangan yang tidak normal,
guratan-guratan simian, guratan tunggal pada jari yang kelima, serta
lahir dengan berat badan yang rendah.
Pada Tabel 1 di bawah ini ditunjukkan kelainan kromosom yang
paling sering ditemukan. Tidak semua kelainan kromosom ini
berhubungan dengan suatu penyakit, tetapi secara umum kelainan
autosom menunjukkan gejala yang lebih berat bila dibandingkan
dengan kelainan kromosom seks, delesi lebih berat daripada duplikasi.
Pada kelainan autosom biasanya terdapat retardasi mental,
malformasi kongenital multipel, dismorfik, dan gagal tumbuh (pre atau
pascanatal).
Tabel 1 Kelainan Kromosom yang Paling Sering Ditemukan
Kelainan Angka Kejadian Saat Lahir
Translokasi balans 1 dari 500
Translokasi nonbalans 1 dari 2.000
Inversi perisentrik 1 dari 100
Trisomi 21 1 dari 700
Trisomi 18 1 dari 3.000
Trisomi 13 1 dari 5.000
47,xxy 1 dari 1.000 laki-laki
47,xyy 1 dari 1.000 laki-laki
47,xxx 1 dari 1.000 perempuan
45,x 1 dari 5.000 perempuan
Sumber: Connor dan Smith8
d. Kelainan multifaktorial
Kelainan multifaktorial adalah faktor lingkungan (nongenetik) yang
dapat menyebabkan kelainan kongenital. Faktor lingkungan ini
termasuk faktor sosial, ekonomi, usia ibu saat hamil, teratogen, dan
sebagainya.
Kelainan yang Disebabkan Faktor Nongenetik
Kelainan oleh faktor nongenetik adalah kelainan yang disebabkan oleh
obat-obatan, teratogen, dan radiasi. Teratogen adalah obat, zat kimia,
infeksi, penyakit ibu yang berpengaruh pada janin sehingga menyebabkan
kelainan bentuk atau fungsi pada bayi yang dilahirkan. Beberapa teratogen
yang diketahui dapat menyebabkan kelainan kongenital dapat dilihat pada
Tabel 2.
Meskipun berbagai obat-obatan seperti aspirin, parasetamol,
sefalosporin, dan aminoglikosida dinyatakan tidak teratogen, keamanannya
pada kehamilan belum diketahui dan bila mungkin sebaiknya dihindari.
Alkohol yang dikonsumsi ibu lebih dari 150 gram per hari, merupakan
risiko penting bagi janinnya, tetapi kadar yang lebih rendahpun masih dapat
membahayakan. Bayi yang lahir dari ibu mengonsumsi alkohol memiliki
bentuk muka yang khas dengan fisura palpebra yang pendek dan filtrum
yang rata (tanpa lekukan).
Tabel 2 Teratogen pada Manusia
Teratogen Periode Kritis Malformasi
Rubela Risiko tinggi 6
minggu
Risiko rendah >16
minggu
Penyakit jantung bawaan (PDA),
katarak, mikrosefali, retardasi mental,
ketulian sensori neural, retinopati,
insulin-dependent diabetes mellitus
(20%)
Cytomegalovirus Bulan ketiga atau
keempat
Retardasi mental, mikrosefali pada 5–
10%
Toxoplasmosis Risiko 12%:
6–17 minggu
Risiko 60%: 17–18
minggu
Retardasi mental, mikrosefali,
korioretinitis
Alkohol Trimester pertama? Retardasi mental, mikrosefali, penyakit
jantung bawaan, kelainan ginjal, gagal
tumbuh, celah langi-langit, muka khas
Fenitoin
(hidantoin)
Trimester I, sekitar
10% terkena
Hipoplasia falang distal, hidung pesek,
pangkal hidung datar dan lebar, ptosis,
celah bibir dan langit-langit, retardasi
mental, lalu akan memiliki
risiko tinggi terhadap keganasan,
terutama neuroblastoma
Talidomid 34–50 hari HPHT Phocomelia, penyakit jantung bawaan,
stenosis ani, atresia meatus auditori
eksternal
Warfarin Terpapar pada 6–9
minggu,
memicu
anomali struktur
pada 30%, setelah
16 minggu mungkin
hanya
memicu
retardasi mental
Hipoplasia hidung, gangguan saluran
napas atas, atrofi saraf optikus, falang
distal pendek, retardasi mental
Klorokuin Ketulian, kekeruhan kornea,
korioretinitis
Penyakit jantung bawaan
Natrium valproat Defek tabung saraf (1–2%),
hipospadia, mikrostomia, hidung kecil,
jari tangan panjang dan kurus,
keterlambatan perkembangan
Sumber: Connor dan Smith8
Patofisiologi
Berdasarkan patogenesis, kelainan kongenital dapat diklasifikasikan
sebagai berikut:
1. Malformasi
Malformasi adalah suatu kelainan yang disebabkan oleh kegagalan atau
ketidaksempurnaan satu atau lebih proses embriogenesis. Perkembangan
awal dari suatu jaringan atau organ ini berhenti, melambat, atau
menyimpang sehingga menyebabkan suatu kelainan struktur yang
menetap. Kelainan ini mungkin terbatas hanya pada satu daerah anatomi,
mengenai seluruh organ, ataupun mengenai berbagai sistem tubuh yang
berbeda.
Istilah malformasi tidak secara langsung menggambarkan etiologinya,
tetapi menggambarkan bahwa penyimpangan dalam perkembangan ini
terjadi pada kehamilan muda, pada saat terjadi diferensiasi jaringan atau
selama periode pembentukan organ. Sebagai contoh penyimpangan pada
arkus brakialis pertama dan kedua akan menyebabkan mikrotia (telinga
kecil).
Malformasi dapat digolongkan menjadi malformasi mayor dan minor.
Malformasi mayor adalah suatu kelainan yang jika tidak dikoreksi akan
mengganggu fungsi tubuh serta mengurangi angka harapan hidup.
Malformasi minor tidak akan menyebabkan problem kesehatan yang serius
dan mungkin hanya berpengaruh pada segi kosmetik. Malformasi pada
otak, jantung, ginjal, ekstremitas, saluran cerna termasuk malformasi
mayor, sedangkan kelainan daun telinga, lipatan pada kelopak mata,
kelainan pada jari, lekukan pada kulit (dimple), dan ekstra puting susu
adalah contoh malformasi minor.
Malformasi akibat infeksi rubela, cytomegalovirus atau toxoplasmosis
biasanya disertai ikterus, purpura, dan hepatosplenomegali. Diagnosis
ditegakkan dengan ditemukannya kenaikan kadar antibodi spesifik,
terutama IgM. Pada infeksi rubela dan toxoplasma, infeksi dapat berulang
terjadi pada fetus, imunitas ibu dapat mencegah kejadian serupa pada
kehamilan berikutnya.
Berbagai penyakit ibu dapat meningkatkan risiko malformasi, di
antaranya insulin-dependent diabetes mellitus, epilepsi, pengonsumsi
alkohol, dan phenylketonuria (PKU). Keturunan dari ibu dengan insulin-
dependent diabetes mellitus memiliki risiko 5–5% untuk menderita
kelainan kongenital terutama penyakit jantung bawaan, defek tabung saraf
(neural tube defect), dan agenesis sakral. Risiko juga meningkat sekitar 6%
untuk timbulnya celah bibir dan penyakit jantung bawaan pada keturunan
dari ibu penderita epilepsi, meskipun di sini sulit dibedakan apakah
kelainan kongenital ini meningkat disebabkan oleh epilepsi itu sendiri atau
akibat obat-obat epilepsi. Ibu dengan PKU yang tidak diobati akan
menyebabkan janin yang dikandungnya memiliki risiko tinggi (25%)
untuk menderita retardasi mental, mikrosefali, dan penyakit jantung
bawaan.
2. Deformasi
Deformasi terbentuk akibat tekanan mekanik yang abnormal sehingga
mengubah bentuk, ukuran, atau posisi sebagian dari tubuh yang semula
berkembang normal. Misalnya kaki bengkok, mikrognatia (mandibula yang
kecil). Tekanan ini dapat disebabkan oleh keterbatasan ruang dalam uterus
ataupun faktor ibu yang lain seperti primigravida, panggul sempit,
abnormalitas uterus seperti uterus bikornus, dan kehamilan kembar.
Deformasi juga dapat timbul akibat faktor janin seperti presentasi abnormal,
dan oligohidramnion.
Sebagian besar deformasi mengenai sistem tulang rawan, tulang, dan
sendi. Mungkin sebab jaringan yang lebih lunak bila terkena tekanan akan
kembali ke bentuk semula.
Bila tekanan mekanik yang abnormal itu dihilangkan, sebagian besar
deformasi mulai membaik secara spontan. Pertumbuhan yang abnormal
sering terjadi pada bagian yang terkena, secara bertahap akan menghilang
setelah beberapa bulan sampai beberapa tahun. Kadang diperlukan
pengobatan unutuk mengembalikan tulang dan sendi ke konfigurasi
normal.
Deformasi yang disebabkan oleh setiap faktor yang membatasi
gerakan janin akan menyebabkan kompresi dalam jangka panjang dan
memicu postur yang tidak normal. pemicunya dapat intrinsik
(penyakit neuromuskular, kelainan jaringan penunjang, kelainan susunan
saraf pusat) atau ekstrinsik (primigravida, ibu bertubuh kecil, kehamilan
kembar). Deformasi yang sering terdapat pada bayi baru lahir dapat dilihat
pada Tabel 3.
Tabel 3 Contoh Deformasi Kongenital
Talipes
Dislokasi sendi panggul kongenital
Skoliosis kongenital
Plagiosefali
Tortikolis
Mandibula tidak simetris
Sumber: Connor dan Smith8
3. Disrupsi
Defek struktur juga dapat disebabkan oleh destruksi pada jaringan yang
semula berkembang normal, berbeda dengan deformasi yang hanya
disebabkan oleh tekanan mekanik, pada disrupsi dapat disebabkan oleh
iskemia, perdarahan, atau perlekatan. Kelainan akibat disrupsi biasanya
mengenai beberapa jaringan yang berbeda. Perlu ditekankan bahwa baik
deformasi maupun disrupsi biasanya mengenai struktur yang semula
berkembang normal dan tidak menyebabkan kelainan intrinsik pada
jaringan yang terkena. Angka kejadian ulang jarang, kecuali bila terdapat
malformasi pada uterus. pemicu tersering adalah robeknya selaput
amnion pada kehamilan muda sehingga tali amnion dapat mengikat erat
janin, memotong kuadran bawah fetus, serta menembus kulit, muskulus,
tulang, dan jaringan lunak.
4. Displasia
Patogenesis lain yang penting terjadinya kelainan kongenital adalah
displasia. Istilah displasia dimaksudkan dengan kerusakan (kelainan
struktur) akibat fungsi atau organisasi sel abnormal, mengenai satu macam
jaringan di seluruh tubuh. Pada sebagian kecil kelainan ini terdapat
penyimpangan biokimia di dalam sel, biasanya mengenai kelainan
produksi enzim atau sintesis protein. Sebagian besar disebabkan oleh
mutasi gen. sebab jaringan itu sendiri abnormal secara intrinsik, efek
klinisnya akan menetap atau semakin memburuk. Hal ini berbeda dengan
ketiga mekanisme patogenesis yang terdahulu. Malformasi, deformasi, dan
disrupsi menyebabkan efek dalam kurun waktu yang jelas, meskipun
kelainan yang ditimbulkannya mungkin berlangsung lama, tetapi
pemicunya relatif berlangsung singkat. Displasia dapat terus menerus
menimbulkan perubahan kelainan seumur hidup.
Kelainan kongenital dapat disebabkan oleh faktor genetik, faktor
lingkungan, dan interaksi keduanya. Secara terinci pemicu kelainan
bawaan dapat dilihat pada Tabel 2. Dari tabel ini dapat dilihat bahwa
pemicu yang tidak idiopatik dan faktor multifaktorial merupakan
pemicu terbanyak, diikuti kelainan gen tunggal dan kelainan kromosom,
sehingga faktor genetik mencakup sekitar sepertiga dari kongenital yang
diketahui pemicunya.
Duplikasi yang dapat terlihat atau kekurangan setiap autosom hampir
selalu berhubungan dengan gangguan mental, pertumbuhan, dan
dismorfik. Kelainan multipel dan pertumbuhan janin terhambat juga sering
timbul dan derajat beratnya berhubungan dengan luasnya imbalans
kromosom. Pengenalan kelainan gen dan tunggal serta pola penurunan
kelainan kromosom diperlukan dalam bidang klinik untuk mengetahui
angka kejadian ulang.6
Tabel 4 Etiologi Malformasi Kongenital
Idiopatik 60%
Multifaktorial 20%
Kelainan gen tunggal 7,5%
Kelainan kromosom 6%
Penyakit ibu 3%
Infeksi kongenital 2%
Obat, sinar x, alkohol 1,5%
Sumber: Connor dan Smith6
Proses Embriogenesis
Embriogenesis normal merupakan proses yang sangat kompleks.
Perkembangan pranatal terdiri atas tiga tahap yaitu:
1. Tahap implantasi (implantation stage), dimulai pada saat
fertilisasi/pembuahan sampai akhir minggu ketiga kehamilan.
2. Tahap embrio (embryonic stage), awal minggu keempat sampai
minggu ketujuh kehamilan.
» Terjadi diferensiasi jaringan dan pembentukan organ definitif.
» Jaringan saraf berproliferasi sangat cepat dengan menutupnya
tabung saraf (neural tube) dan fleksi segmen anterior membentuk
bagian-bagian otak.
» Jantung mulai berdenyut, sehingga darah dapat bersirkulasi
melalui sistem vaskular yang baru terbentuk meskipun struktur
jantung belum terbentuk sempurna.
» Terlihat primordial dari struktur wajah, ekstremitas, dan organ
dalam.
3. Tahap fetus (fetal stage) dimulai minggu kedelapan sampai lahir. Pada
tahap ini diferensiasi seluruh organ telah sempurna, bertambah dalam
ukuran; pertumbuhan progresif struktur skeletal, muskulus, dan
terutama otak.
Perkembangan embrio awal meliputi beberapa fenomena yang
berbeda:
» Sel-sel membentuk berbagai jaringan, organ, dan struktur tubuh.
» Proliferasi sel sederhana terjadi dengan kecepatan yang berbeda
pada berbagai bagian tubuh, baik sebelum maupun sesudah
diferensiasi menjadi jaringan spesifik.
» Beberapa tipe sel seperti melanosit mengalami migrasi ke
sekitarnya sampai akhirnya sampai ke lokasi yang jauh dari
tempatnya semula.
» Kematian sel yang terprogram, merupakan faktor penting dalam
pembentukan beberapa struktur, seperti pada pemisahan jari
tangan.
» Penyatuan (fusi) antara jaringan yang berdekatan juga merupakan
mekanisme penting dalam pembentukan beberapa struktur seperti
bibir atas dan jantung.
Seluruh proses perkembangan normal terjadi dengan urutan yang
spesifik, khas untuk setiap jaringan atau struktur dan waktunya mungkin
sangat singkat, oleh sebab itu meskipun terjadinya perlambatan proses
diferensiasi sangat singkat, dapat menyebabkan pembentukan yang
abnormal tidak hanya pada struktur tertentu, tetapi juga pada berbagai
jaringan di sekitarnya.
Sekali sebuah struktur sudah selesai terbentuk pada titik tertentu,
maka proses itu tidak dapat mundur kembali meskipun struktur ini
dapat saja mengalami penyimpangan, dirusak, atau dihancurkan oleh
tekanan mekanik atau infeksi.
Embriogenesis Abnormal
» Kegagalan atau ketidaksempurnaan dalam proses embriogenesis
dapat menyebabkan malformasi pada jaringan atau organ.
» Sifat kelainan yang timbul bergantung pada jaringan yang terkena,
penyimpangan, mekanisme perkembangan, dan waktu pada saat
terjadinya.
» Penyimpangan pada tahap implantasi dapat merusak embrio dan
menyebabkan abortus spontan.
» Diperkirakan 15% dari seluruh konsepsi akan berakhir di periode
ini.
Bila proliferasi sel tidak adekuat dapat memicu defisiensi
struktur, dapat berkisar dari tidak terdapatnya ekstremitas sampai ukuran
daun telinga yang kecil.
Abnomal atau tidak sempurnanya diferensiasi sel menjadi jaringan
yang matang mungkin akan menyebabkan lesi hamartoma lokal seperti
hemangioma atau kelainan yang lebih luas dari suatu organ.
Kegagalan induksi sel dapat menyebabkan beberapa kelainan seperti
atresia bilier, sedangkan penyimpangan imigrasi sel dapat menyebabkan
kelainan seperti pigmentasi kulit.
Proses “kematian sel” yang tidak adekuat dapat menyebabkan
kelainan, antara lain sindaktili dan atresia ani. Fusi jaringan yang tidak
sempurna akan menyebabkan celah bibir dan langit-langit.
Beberapa zat teratogen dapat menganggu perkembangan, tetapi
efeknya sangat dipengaruhi oleh waktu pada saat aktivitas teratogen
berlangsung selama tahap embrio.
Kromosom manusia yang normal berjumlah 46 buah terdiri atas 22
pasangan autosom ditambah dengan pasangan kromosom XX sebagai
kromosom wanita atau XY pada laki-laki.15
Pertumbuhan normal tidak hanya bergantung pada macam gen yang
terdapat dalam kromosom ini tetapi juga pada keseimbangan gen-gen
ini.
Perubahan jumlah kromosom sering terjadi akibat kegagalan
pendistribusian kromosom pada saat pembelahan sel. Pada saat
pembagian reduksi saat gametic meiotic, salah satu dari tiap pasang
autosom dan salah satu dari kromosom kelamin terbagi secara random
kepada sel anaknya. Selama mitosis tiap kromosom yang terbagi memisah
secara longitudinal pada sentromernya sehingga tiap sel anak menerima
komplemen materi genetik yang identik.
Mekanisme pemicu ketidakseimbangan genetik (kelebihan atau
kekurangan pencetakan gen normal) terjadi sebagai akibat penyusunan
dan maldistribusi kromosom.
Mosaik
Mosaik adalah keadaan yang menggambarkan suatu individu atau jaringan
yang memiliki lebih dari satu garis sel yang berbeda secara genetik
tetapi berasal dari satu zigot yang tunggal. Walaupun selama ini telah
terbiasa dengan pola pikir bahwa suatu individu tersusun dari sel yang
seluruhnya membawa komplemen gen dan kromosom yang serupa, namun
hal ini merupakan suatu konsep terlalu sederhana.
Telah diketahui konsep mosaik yang terjadi akibat inaktivasi X yang
menurunkan dua populasi berbeda pada sel somatis wanita, yang ternyata
X paternal merupakan kromosom aktif dan X maternal juga merupakan
kromosom aktif.
Secara lebih menyeluruh, mutasi yang timbul dalam sel-sel tunggal
baik pada kehidupan prenatal maupun postnatal akan menimbulkan
penggandaan sel yang secara genetik berlainan dengan zigot asli.
Mutasi yang terjadi selama proliferasi sel, baik pada sel somatik
maupun selama gametogenesis, menyebabkan proporsi sel-sel yang
mengandung mutasi yang merupakan mosaik baik somatik maupun
germinal.
Klinis
Kelainan bawaan adalah abnormalitas struktur dan fungsi tubuh yang
timbul sejak lahir.
Secara klinis mungkin tampak saat lahir atau mungkin
terdiagnosis lalu, sebagai contoh spina bifida merupakan kelainan
bawaan struktural yang tampak jelas saat lahir, sedangkan hemofilia
kelainan bawaan fungsional yang mungkin secara klinis timbul saat masa
bayi atau anak-anak.9 Bayi baru lahir dengan kelainan bawaan akan
memerlukan evaluasi genetik, kelainan bawaan dapat timbul sendiri atau
berhubungan dengan kelainan yang lain. Ilmu yang mempelajari kelainan
bawaan disebut dismorfologi.
Menurut berat ringannya kelainan bawaan terbagi menjadi dua:
1. Malformasi mayor: abnormalitas bawaan yang memiliki dampak medis
dan kosmetik serta memerlukan tindakan operatif, contoh cleft palate
dan penyakit jantung kongenital seperti tetralogy of Fallot.
2. Malformasi minor: Kelainan bawaan yang tidak memerlukan tindakan
medis atau kosmetik yang signifikan, tidak memengaruhi kesehatan
dan perkembangan. Bayi dengan 3 atau lebih kelainan minor memiliki
risiko tinggi memiliki kelainan mayor (20–25%) dan atau menjadi
sindrom.
pemicu kelainan bawaan sangat banyak dan kompleks, kira-kira
50% pemicu kelainan bawaan belum dapat dijelaskan pemicu
spesifiknya, akan tetapi secara garis besar pemicu kelainan bawaan
dibagi menjadi dua kelompok, yaitu:15
1. pemicu genetik seluruhnya atau sebagian yang timbul sebelum
konsepsi
2. pemicu nongenetik yang timbul setelah konsepsi
Diagnosis
1. Pendekatan dismorfologi pada anak dengan kelainan bawaan
Komponen pada evaluasi dismorfologi:
a. Kecurigaan
Biasanya orangtua atau perawat perinatologi akan membawa
bayinya ke klinik dismorfologi bila ada kecurigaan akan suatu
kelainan. Kecurigaan biasanya timbul bila terdapat kelainan
kongenital, problem pertumbuhan, dan retardasi mental.
b. Analisis
Riwayat penyakit harus dicatat secara teliti dan lengkap, termasuk
pedigree, riwayat kehamilan, persalinan, dan riwayat tumbuh
kembang.
Inti evaluasi dismorfologi adalah ditemukannya anomali mayor
atau minor, oleh sebab itu pemeriksaan fisis menjadi sangat
penting. Pendekatan yang mungkin sangat berguna adalah
pemeriksaan menurut daerah anatomi, lalu pemeriksaan
sistem organ, sebagai contoh bila didapatkan suatu kelainan pada
kuku, maka harus diperhatikan secara khusus sistem ektodermal
yang lain seperti rambut dan gigi. Pengukuran khusus gambaran
fisik dapat sangat berguna dalam memastikan kesan akan
terdapat kelainan.
Dengan izin dari orangtua, dibuat foto muka, tangan, atau
area lain yang menarik. Foto ini berguna untuk dibandingkan
dengan sindrom yang sudah diketahui diagnosisnya atau dapat
juga untuk memantau kemajuan penderita.
Pada pemeriksaan laboratorium, pertama harus dibedakan
pemeriksaan yang diperlukan untuk membuat diagnosis atau
diperlukan untuk pengobatan. Sebagai contoh, seorang penderita
kelainan bawaan menderita radang tenggorok, maka perlu
dilakukan kultur tenggorok untuk petunjuk pengobatan. Sebagian
besar anak dengan kelainan bawaan tidak memerlukan
pemeriksaaan laboratorium yang spesifik atau pemeriksaan
radiologi, tetapi pada beberapa keadaan tertentu diagnosis hanya
dapat ditegakkan dengan pemeriksaan yang memadai. Analisis
kromosom biasanya diperlukan untuk memastikan diagnosis
kelainan kromosom yang sudah dikenal, atau pada kelainan
kongenital multipel yang tidak dikenal. Anomali pada 3 organ
berbeda yang juga disertai gangguan tumbuh tembang
kemungkinan besar disebabkan oleh penyimpangan kromosom.
Pemeriksaan kromosom dengan cara yang lebih canggih mungkin
Simposium Building Golden Generation
Dies Natalis Ke-57 Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran
150 | Bandung, 20–21 September 2014
juga diperlukan pada keadaan tertentu. Analisis asam amino,
enzim, dan pemeriksaan lain untuk mendiagnosis kelainan
metabolisme (inborn errors of metabolism) kadang diperlukan.
Pemeriksaan radiologis dan pemeriksaan khusus yang lain
juga penting. Pemeriksaan radiologis terutama penting untuk
evaluasi anak dengan tubuh pendek atau kelainan tulang. CT-scan
digunakan antara lain untuk memeriksa cairan intrakranial dan
kalsifikasi, ultrasonografi untuk mengevaluasi hidrosefalus pada
neonatus serta melihat struktur jantung dan ginjal. Magnetic
resonance imaging (MRI) untuk memeriksa secara terperinci
jaringan lunak. Pemeriksaan lain yang mungkin diperlukan antara
lain visual evoked response studies, brainstem auditory evoked
potential, dan lain-lain.
Untuk menegakkan diagnosis kadang diperlukan usaha lain,
yaitu memeriksa keluarga dan menunggu sambil mengamati
(watchful waiting). Pada watchful waiting kita menunggu
perkembangan berikutnya, sebagai contoh, diagnosis pasti tidak
mungkin ditegakkan pada seorang bayi usia 3 bulan yang
menderita hipotonia dan lingkar kepala yang relatif kecil.
lalu diamati selama beberapa bulan. Bila tonus otot
berangsur meningkat menjadi hipertonik dan kemampuan motorik
kasar tertinggal dari kemampuan sosial, maka diagnosis yang
paling mungkin adalah kerusakan otak (brain damage) pranatal.
jika hipotonia menetap disertai nafsu makan yang meningkat
dan obesitas, menunjukkan indikasi kuat sindrom Prader Willi.
Orangtua harus diberi penjelasan tentang pemicu ditundanya
penentuan diagnosis
c. Konfirmasi
Idealnya pada tahap ini sudah didapatkan diagnosis akhir.
Beberapa Macam Pengelompokan Kelainan Bawaan
1. Menurut gejala klinis
Kelainan bawaan dikelompokkan berdasarkan hal-hal sebagai
berikut:
a. Kelainan tunggal (single-system defects)
Porsi terbesar kelainan kongenital terdiri atas kelainan yang hanya
mengenai satu regio dari satu organ (isolated). Contoh kelainan ini
yang juga merupakan kelainan kongenital yang tersering adalah
celah bibir, club foot, stenosis pilorus, dislokasi sendi panggul
kongenital, dan penyakit jantung bawaan. Sebagian besar
kelainan pada kelompok ini pemicunya adalah multifaktorial,
menggambarkan efek kumulatif dari berbagai efek yang ringan
dari berbagai gen, dan kemungkinan faktor lingkungan sebagai
pencetusnya. Kelainan ini meningkat angka kejadiannya pada
beberapa keluarga dan suku, tetapi tidak mengikuti pola hukum
Mendel seperti pada kelainan yang disebabkan oleh mutasi gen
mayor. Secara klinis (mungkin juga secara patogenesis) kelainan
yang berdiri sendiri (isolated) ini identik dengan kelainan serupa
yang merupakan bagian dari suatu sindrom.
b. Asosiasi (association)
Asosiasi adalah kombinasi kelainan kongenital yang sering terjadi
bersama-sama. Istilah asosiasi untuk menekankan kurangnya
keseragaman dalam gejala klinis antara satu kasus dan kasus
yang lain. Sebagai contoh ”Asosiasi VACTERL” (vertebral,
anomali, atresia anal, cardiac malformation, tracheoesophageal
fistula, anomali renal, limbs defects). Sebagian besar anak dengan
diagnosis ini, tidak memiliki keseluruhan anomali ini,
tetapi lebih sering memiliki variasi kelainan di atas.
Nilai utama asosiasi adalah untuk memikirkan berbagai
kelainan tersembunyi yang harus dicari.
Angka kejadian ulang kondisi ini sangat kecil dan
prognosisnya bergantung pada derajat beratnya kelainan dan juga
pada kemungkinan apakah kelainan ini dapat dikoreksi atau
tidak. Perkembangan mental biasanya tidak terganggu, tetapi
pertumbuhan mungkin agak terlambat.
c. Sekuens (sequences)
Adalah suatu pola kelainan kongenital multipel yang kelainan
utamanya diketahui. Sebagai contoh, pada potter sequence
kelainan utamanya adalah aplasia ginjal. Tidak terdapat produksi
urin memicu jumlah cairan amnion setelah kehamilan
pertengahan akan berkurang dan menyebabkan tekanan
intrauterin dan akan menimbulkan deformitas seperti tungkai
bengkok serta kontraktur pada sendi dan menekan wajah (Potter
facies). Oligohidramnion juga berefek pada pematangan paru
sehingga pematangan paru terhambat, oleh sebab itu bayi baru
lahir dengan potter sequence biasanya lebih banyak meninggal
sebab distres respirasi dibandingkan dengan sebab gagal ginjal.
Sebagian besar pemicu sekuens tidak diketahui,
kemungkinan disebabkan oleh multifaktorial.
d. Kompleks (complexes)
Istilah ini dipopulerkan oleh Opitz yang menggambarkan pengaruh
berbahaya yang mengenai bagian utama suatu regio
perkembangan embrio, yang memicu kelainan pada
berbagai struktur yang berdekatan yang mungkin sangat berbeda
asal embriologinya tetapi memiliki letak yang sama pada titik
tertentu saat perkembangan embrio. Beberapa “kompleks”
disebabkan oleh kelainan vaskular. Penyimpangan pembentukan
pembuluh darah pada saat embriogenesis awal dapat
menyebabkan kelainan pembentukan struktur yang diperdarahi
oleh pembuluh darah ini. Sebagai contoh, absennya sebuah
arteri secara total dapat menyebabkan tidak terbentuknya
sebagian atau seluruh tungkai yang sedang berkembang.
Penyimpangan arteri pada masa embrio mungkin akan
memicu hipoplasia tulang dan otot yang diperdarahinya.
Contoh “kompleks”, termasuk hemifacial microsomia, sacral
agenesis, sirenomelia Poland anomaly, dan Moebius syndrome.
e. Sindrom
Seperti sudah dijelaskan di atas, kelainan kongenital dapat timbul
secara tunggal (single) atau dalam kombinasi tertentu. Bila
kombinasi tertentu dari berbagai kelainan ini terjadi berulang-ulang
dalam pola yang tetap, pola ini disebut suatu ”sindrom”. Istilah
syndrome berasal dari bahasa Yunani yang berarti ”berjalan
bersama”. Pada pengertian yang lebih sempit, sindrom bukanlah
suatu diagnosis, tetapi hanya sebuah label yang tepat. jika
pemicu suatu sindrom diketahui, sebaiknya dinyatakan dengan
nama yang lebih pasti, seperti Hurler syndrome menjadi
Mucopolysaccharidosis type I. Sindrom biasanya dikenal setelah
laporan oleh beberapa penulis tentang berbagai kasus yang
memiliki banyak persamaan. Sampai tahun 1992 dikenal lebih
dari 1.000 sindrom dan hampir 100 di antaranya merupakan
kelainan kromosom, sedangkan 50% kelainan kongenital multipel
belum dapat digolongkan ke dalam sindrom tertentu.9
2. Menurut berat ringannya
Kelainan bawaan dibedakan menjadi:
a. Kelainan mayor
Kelainan mayor adalah kelainan yang memerlukan tindakan medis
segera demi mempertahankan kelangsungan hidup penderitanya
b. Kelainan minor
Kelainan minor adalah kelainan yang tidak memerlukan tindakan
medis
pelaksanaan
Kelainan bawaan ini harus terdeteksi segera saat lahir untuk diinformasikan
kepada dokter kebidanan dan keluarga pasien, sedangkan segi
pelaksanaan terbagi atas:
1. Kelainan bawaan yang memerlukan tindakan emergensi
2. Kelainan bawaan yang tidak memerlukan tindakan emergensi, tetapi
pendekatan secara cermat.
a. Pendekatan dismorfologi
b. Pendekatan sindromologi
c. Pendekatan konseling genetik
d. Konseling prakonsepsi
1. Kelainan bawaan yang memerlukan tindakan emergensi
Berikut ini adalah kelainan bawaan yang selain harus dilakukan konseling
tapi harus mendapat tindakan segera:
1. Celah bibir dan celah langit-langit
2. Atresia koana
3. Kelainan rongga toraks
4. Hernia diafragmatika
5. Kelainan rongga rerut
6. Anus imperforat
7. Hipospadia
8. Meningomielokel (meningomyelocele)
9. Kelainan ekstremitas
10. Kelainan kromosom yang letal
a. Trisomi 13 (sindrom Patau)
b. Trisomi 18 (sindrom Edward)
2. Kelainan bawaan yang tidak memerlukan tindakan emergensi,
tetapi pendekatan secara cermat
Pendekatan dismorfologi
Istilah dismorfologi pertama kali dicetuskan oleh Dr. David Smith pada
tahun 1960 untuk menjelaskan suatu ilmu mengenai kelainan bentuk fisik
bawaan pada manusia. Secara istilah, dismorfologi diartikan sebagai ilmu
pengetahuan mengenai bentuk yang abnormal yang menekankan pada
perkembangan struktur abnormal. Sebagai disiplin ilmu pengetahuan,
dismorfologi adalah suatu kombinasi konsep, ilmu pengetahuan, dan dilihat
secara embriologi, genetika klinis, serta pediatrik. Sebagai suatu
subspesialistik dalam bidang kedokteran, dismorfologi digunakan untuk
seseorang dengan abnormalitas kongenital dan keturunannya. Kapanpun
jika seorang dokter dihadapkan dengan pasien yang memiliki cacat
lahir, maka dokter ini dikatakan sebagai seorang dismorfologis (ahli
dismorfologi).
Pendekatan dismorfik ini dapat dilakukan dengan beberapa cara:
1. Scotland Yard
2. Watson
3. Sherlock Holmes
Pemberian konseling atau nasihat genetik adalah suatu usaha pemberian
advis terhadap orangtua atau keluarga penderita kelainan bawaan yang
diduga memiliki faktor pemicu herediter, tentang apa dan bagaimana
kelainan yang dihadapi ini, bagaimana pola penurunannya, serta
bagaimana tindakan pelaksanaannya, bagaimana prognosisnya, dan
juga usaha untuk melaksanakan pencegahan ataupun
menghentikannya.
Berdasarkan definisi ini di atas, terdapat tiga aspek konseling
genetik:
a. Aspek diagnosis, tanpa hal ini semua saran/nasihat tidak akan
berdasar dan hanya berdasarkan dugaan. Tidak ada cara lain untuk
memperoleh diagnosis yang pasti. Untuk menilai risiko genetik
diperlukan data riwayat keluarga yang tepat, lengkap, dan mendetil.
b. Perkiraan risiko yang sesungguhnya, pada beberapa situasi hal ini
mudah untuk dilakukan dan pada situasi yang lain akan sangat sulit.
c. Tindakan suportif, untuk memberikan kepastian bahwa pasien dan
keluarganya memperoleh manfaat dari nasihat yang diberikan dan
tindakan pencegahan yang dapat dilakukan.
Akhir-akhir ini makin meningkat pasangan suami istri yang
memerlukan pelayanan konseling untuk mencegah kelahiran kelainan
bawaan, baik didasari oleh riwayat kelahiran kelainan bawaan pada
keluarganya, ataupun kekhawatiran sehubungan dengan usia pasangan
ini yang agak lanjut.22,23
Dahulu banyak yang beranggapan bahwa nasihat genetik ini hanyalah
suatu pemecahan masalah secara statistik untuk memperkirakan
kemungkinan berulangnya suatu kelainan genetik. Adapula yang
beranggapan bahwa kegiatan ini hanyalah suatu pemeriksaan kromosom
untuk melihat hasil analisis sitogenetik limfosit. Ternyata masing-masing
anggapan ini memiliki kebenaran, tetapi tidak lengkap.
Sebagai kelanjutan pelaksanaan konseling genetik ini akan timbul
permasalahan yang sering terjadi pada keluarga penderita. Hal-hal ini
harus dapat diperbincangkan untuk dapat dibuat suatu penyelesaiannya,
antara konselor genetik dan penderita.
Tujuan konseling genetik untuk mengumpulkan data medis maupun
genetik dari pasien ataupun keluarga yang berpotensi, dan menjelaskan
langkah-langkah yang dapat dilakukan. Konseling genetik dimulai dengan
pertanyaan mengenai kemungkinan terjadinya kelainan genetik yang
diajukan oleh orangtua/wali penderita.15,22,23
Dari fakta-fakta yang disebutkan di atas, tampak bahwa hal yang
paling penting pada konseling genetik adalah hasil diagnosis yang tepat.
Hasil diagnosis yang tepat ini hanya dapat diperoleh dengan membangun
kerjasama yang baik, profesional, dan multidisiplin antara dokter anak,
dokter kandungan, ahli sindromogi, biologi molekular, sitogenetik, radiologi,
neurologi, kardiologi, pekerja sosial, psikiater, dan lain sebagainya.
Kegiatan konseling genetik harus diatur dengan baik bersama-sama
dengan disiplin ilmu yang lain yang mendukung genetik klinis, seperti
terlihat pada diagram di bawah ini. Kenyataannya tidak mungkin untuk
melakukan kegiatan genetika klinis secara sendiri-sendiri, hal ini mutlak
dilakukan secara kooperatif dari berbagai disiplin ilmu.
Masalah Konseling Genetik
Berbagai permasalahan sering dijumpai pada pelaksanaan konseling
genetik ini, antara lain:15,22
a. Penderita hidup di masa lalu dan pada masa ini belum
didapatkan pemeriksaan yang relevan
b. Penderita meninggal sebelum sempat dilakukan pemeriksaan yang
lengkap
c. Tidak berhasilnya diperoleh diagnosis yang jelas, walaupun
penderita masih hidup
d. Penegakan diagnosisnya salah
Pemecahan Masalah
a. Penderita harus selalu diperiksa teliti
b. Anggota keluarga berisiko juga selalu harus diperiksa
c. Pemeriksaan dilakukan berulangkali agar jawaban yang diperoleh lebih
akurat
d. Keluarga yang sudah tua ditanya dengan teliti dan lengkap, sebab
informasi akan didapat lebih luas
e. Buat perencanaan pertemuan selanjutnya dengan teratur dan lebih
matang
f. Dilakukan pemeriksaan pendukung yang lengkap untuk memperoleh
diagnosis yang tepat seperti pemeriksaan sitogenetik, analisis DNA,
enzim, biokimiawi, radiologi, USG, CT-scan, dan sebagainya.
Masalah Konseling Genetik di negarakita
Masalahan konseling genetik di negarakita juga bersifat spesifik, sebab di
negarakita dapat dikatakan kegiatan ini belum ada, dalam arti belum sesuai
dengan yang seharusnya dilaksanakan sesuai dengan definisi ataupun
skema kerja konseling genetik. Hal ini disebabkan antara lain oleh
sebab:23
a. Kurikulum pendidikan dokter di negarakita saat ini telah memasukkan
genetik medik, namun penerapannya masih sebatas ilmu dasar,
mungkin sebab masih banyak masalah lain yang masih dominan
untuk dipelajari.
b. Masih sangat kurangnya pencatatan data pribadi, baik untuk bidang
umum ataupun khususnya bidang kesehatan. Hal ini sangat
menyulitkan penelusuran data untuk penelaahan analisis pedigree.
c. Biaya untuk pemeriksaan pendukung diagnosis yang mahal,
menyebabkan hanya sebagian kecil warga yang dapat
melakukan pemeriksaan ini.
d. Dari segi etik dan moral, beberapa hal yang menyangkut tahap akhir
konseling genetik tidak dapat dilaksanakan, sehingga tindakan hanya
sebatas perhitungan risiko berulang (penilaian recurrence risk) yang
sudah tentu segi ketepatannya bersifat relatif.
e. Budaya warga kita yang bersikap pasrah dan cenderung apatis,
menyebabkan sering terjadi pengulangan kejadian kelainan genetik.
Berhubung dengan beberapa kendala dalam hal masalah etis dan
moral di beberapa negara yang sedang berkembang termasuk negarakita,
Simposium Building Golden Generation
Dies Natalis Ke-57 Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran
160 | Bandung, 20–21 September 2014
kegiatan nasihat genetik ini kurang dapat berkembang dengan optimal,
sehingga dipertimbangkan untuk melaksanakan hal-hal yang sepenuhnya
tindakan ke arah pencegahan kelahiran bayi dengan kelainan bawaan.
Tindakan ini adalah pelaksanaan konseling prakonsepsi.
